蜘蛛母巢主要出现在两个地方，分别是多贝雪山和迷失乐园。如果玩家接了拍照任务要找母巢，可以往多贝雪山地图下方走，直至看到前方的山洞。洞口的位置就可以看到有只大蜘蛛守着，进去就是母巢的位置了往洞穴左边走，走到尽头就能看到墙上爬着的紫色大蜘蛛。要特别注意山洞里那些滚落的球，新手最好别碰到可能会有危险。
迷失乐园的蜘蛛母巢需要先走进乐园大门，然后往右边走就能发现这里已经被感染体和蜘蛛母巢占据了。清理这里的过程中母巢会不停释放小蜘蛛，虽然这些小蜘蛛伤害和坦度不高而且容易击杀，但因为数量特别多所以不及时毁灭母巢蜘蛛后续只会越刷越多。最好先集中火力解决母巢，减少小蜘蛛的生成速率。
从乐园的过山车上下来后会看到一条静谧的小路，这里有八个母巢，还会继续吐出很多小蜘蛛。动画结束后千万别操控角色靠近任何一个母巢，因为只要走进范围母巢就会不停吐小蜘蛛，数量太多很难快速的将其清理掉。可以先集中打掉遇到的第一个蜘蛛巢穴，再往前走触发下一次母巢，别想着一下子解决全部。在清理母巢时最好别站在空旷的位置，如果必须经过空旷地段记得把枪口时刻瞄准天空。还要小心绿蜘蛛喷射的毒液，角色被毒液击中后是会中毒的生命值会持续下降，没有药品或者医疗装备就很麻烦了。
